Nature子刊：雌雄一致！慢性不可预知性应激通过抑制这类神经元活性诱导抑郁样行为
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抑郁症是全世界范围内最常见的精神疾病之一。
在美国人群中，抑郁症终身患病率为21%，并且女性患者患病风险是男性的两倍左右。但是目前在临床上，仅有三分之一的患者经过治疗后抑郁症得到缓解，即存在大量的治疗抵抗性患者。这些现象提示我们抑郁症还存在尚未探明的机制和可能的干预靶点。
下丘脑弓状核（arcuate nucleus，ARC）是脑内与能量代谢密切相关的脑区，该脑区AgRP神经元在饥饿的条件下被激活，参与摄食以及食物奖赏等生理过程。先前有相关研究报道，负性刺激可激活ARC脑区AgRP神经元，但是关于AgRP神经元在抑郁症病理机制中的具体作用还不清楚。
在此背景下，来自美国奥古斯塔大学的Xin-Yun Lu教授课题组于2021年01月11日在Molecular Psychiatry上面发文，研究AgRP神经元活性在慢性不可预知性应激（CUM）小鼠模型抑郁样行为中的具体作用。
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1.CUM诱导小鼠抑郁行为并抑制AgRP神经元活性
作者首先利用通过10天的慢性不可预知应激（Chronic unpredictable stress, CUS）构建小鼠抑郁症动物模型，在雄性以及雌性小鼠中均检测到CUS可诱导小鼠出现糖水偏好下降，强迫游泳不动时间增加等表现，这两个行为学分别代表了小鼠的快感缺失以及绝望行为增加。
此外，在雄性模型小鼠中也检测到对雌性小鼠尿液的嗅探时间减少，排除了小鼠在糖水偏好测试中糖水本身作为的一种物质奖赏效应。接着，作者对ARC脑区AgRP神经元进行电生理记录。
为了实现AgRP神经元的特异性电生理记录，作者利用AgRP-Cre小鼠与Ai14小鼠进行杂交，得到AgRP的tdTomato报告小鼠。电流钳记录发现CUS抑制AgRP神经元活性，表现为放电频率降低，膜电位超极化增加等。
图1 CUM诱导小鼠抑郁行为并抑制AgRP神经元活性
2.CUM增加AgRP神经元抑制性突触传递
神经元活性受到突触传入影响，兴奋性突触传递降低和抑制性突触传递增加均可降低神经元活性。因此，作者进一步利用电压钳对AgRP神经元进行自发性突触后电流（sEPSC/sIPSC）以及微小突触后电流（mEPSC/mIPSC）进行记录。
结果显示，CUS对兴奋性突触传递无影响，但是增加抑制性突触传递，表现为sIPSC和mIPSC幅度增加，提示GABAR受体功能增强或者膜表达增加。进一步地，作者还发现CUS在增加抑制性突触传递的同时，也降低了AgRP神经元内在兴奋性，并改变了动作电位波形的动力学，提示钾离子通道可能伴有重要角色。
图2 CUM增加AgRP神经元抑制性突触传递
3.化学遗传学抑制AgRP神经元活性
增加小鼠对阈下应激的易感性
既然CUS降低AgRP神经元活性，那么AgRP神经元活性与CUS诱导的抑郁样行为是否具有直接调控关系呢？作者利用化学遗传学技术手段，在AgRP-Cre小鼠ARC脑区注射腺相关病毒AAV-DIO-hM4Di-mCherry，实现AgRP神经元特异性地表达hM4Di，后续通过腹腔注射CNO，即可抑制AgRP神经元活性。
研究发现，正常小鼠经过3天的应激（即阈下不可预测压力，简写为SUS）并不能诱导出明显的抑郁样行为，但是利用化学遗传学抑制AgRP神经元活性后可诱导SUS小鼠表现出抑郁样行为，包括糖水偏好降低以及强迫游泳不动时间增加，即增加了小鼠对应激的易感性。
图3 化学遗传学抑制AgRP神经元活性增加小鼠对阈下应激的易感性
4.化学遗传学激活AgRP神经元
逆转CUS诱导的快感缺失以及绝望行为
既然抑制AgRP神经元活性增加小鼠对应激的易感性，那么激活AgRP神经元是否可改善CUS模型小鼠的抑郁样行为呢？作者再次利用化学遗传学技术手段，在AgRP-Cre小鼠ARC脑区AgRP神经元特异性地表达hM3Dq，后续通过腹腔注射CNO，即可激活AgRP神经元。
研究发现，利用化学遗传学激活CUS模型ARC脑区AgRP神经元活性可显著逆转CUS模型小鼠表现出抑郁样行为，包括增加糖水偏好率以及降低强迫游泳不动时间。
图4 化学遗传学激活AgRP神经元逆转CUS诱导的抑郁样行为
总 结
本文利用CUS构建小鼠抑郁症动物模型，结合化学遗传学、电生理以及相关行为学检测发现CUS增强抑制性突触传递、增加放电不规则性，降低了AgRP神经元内在兴奋性，从而导致小鼠抑郁样行为的发生，通过化学遗传学激活AgRP神经元可改善该模型小鼠的抑郁样行为。值得注意的是，本文的大部分实验在雌鼠和雄鼠中均有检测，结论比较一致，更加拓宽了本文机制的适用性，并进一步提示增加AgRP神经元活性有望成为抗抑郁治疗的关键靶点。
参考文献
Fang X, Jiang S, Wang J, Bai Y, Kim CS, Blake D, Weintraub NL, Lei Y, Lu XY. Chronic unpredictable stress induces depression-related behaviors by suppressing AgRP neuron activity. Mol Psychiatry. 2021 Jan 11.
doi: 10.1038/s41380-020-01004-x. Epub ahead of print.
编译作者：金刚（brainnews创作团队）
校审：Ivy/VAN（brainnews编辑部）